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藥品GMP認證檢查結(jié)果評定程序

（征求意見稿）

1. 目的

本程序規(guī)定了對企業(yè)藥品GMP檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷根據(jù)其風險進行分類的原則，列舉了各類風險的缺陷情況，旨在保證檢查員采用統(tǒng)一的檢查標準，并依據(jù)風險評定對檢查結(jié)果進行判定。

1. 適用范圍

本程序適用于藥品認證管理中心組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查的結(jié)果判定。

1. 職責

3.1 檢查組對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，根據(jù)藥品GMP 要求，發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的缺陷，并將這些缺陷進行分類，并根據(jù)這些缺陷對檢查結(jié)果做出判斷，形成檢查報告。

3.2 經(jīng)辦人審核檢查報告和企業(yè)的整改報告，做出初審意見。

3.3 處長審核初審意見，報中心分管主任審批后，報送國家局。

1. 檢查結(jié)果判定

4.1 缺陷的分類

缺陷是指藥品GMP檢查過程中，檢查員記錄的所有偏差或不足，這些偏差或不足經(jīng)確認后寫入檢查報告中。缺陷分為“嚴重”、“主要”和“一般”，其風險等級依次降低。

4.1.1  嚴重缺陷

屬于下列情形之一的為嚴重缺陷：

1)  對使用者造成危害或存在健康風險；

2)  與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3)  文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實；

4)  存在多項主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)未能有效運行。

4.1.2  主要缺陷

屬于下列情形之一的為主要缺陷：

1)  與藥品GMP要求有較大偏離；

2)  不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責；

3)  存在多項一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

4.1.3  一般缺陷

不屬于嚴重缺陷和主要缺陷，但偏離藥品GMP要求的為一般缺陷。

4.2 產(chǎn)品分類

企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風險分為高風險產(chǎn)品和一般風險產(chǎn)品。

4.2.1  高風險產(chǎn)品

以下藥品屬高風險產(chǎn)品

1)  治療窗窄的藥品

2)  高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風險的產(chǎn)品，如青霉素類、細胞毒性產(chǎn)品、性激素類）

3)  無菌藥品

4)  生物制品

5)  血液制品

6)  生產(chǎn)工藝復雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均勻或不符合質(zhì)量標準的工藝，如：小劑量固體制劑中的粉末狀物料混合與制粒、長效或緩釋產(chǎn)品）

4.2.2一般風險產(chǎn)品

     指高風險產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。

1. 評定原則

5.1缺陷的風險評定

檢查缺陷的風險評定應(yīng)遵循以下原則：

1)  所評定的風險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

2)  所評定的風險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當產(chǎn)品為一般風險產(chǎn)品時，附件1中所述的缺陷一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：假藥或大范圍的交叉污染、蟲害成群或不衛(wèi)生的情形。

5.2 檢查結(jié)果的判定

GMP檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”。檢查結(jié)果判定與相關(guān)風險有關(guān)，風險評估綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別。

5.2.1屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果為“符合”：

1)  只有一般缺陷；

2)  有主要缺陷，但整改情況或計劃證明企業(yè)能夠采取必要的措施對缺陷進行改正。必要時可根據(jù)情況對企業(yè)的整改進行現(xiàn)場復核。

5.2.2屬于下列情形之一的可判定檢查結(jié)果“不符合”：

1)  有嚴重缺陷

2)  有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行有效控制；

3)  重復出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的主要缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有適當?shù)念A防措施防止此類缺陷的再次發(fā)生。

5.2.3當檢查結(jié)果為“不符合”時，檢查組應(yīng)在末次會議上告知被檢查企業(yè)申訴的權(quán)利和途徑。

6.附件

   附件1、2、3分別列出了嚴重、主要、一般缺陷的一些實例，但每個附件并未全部列舉所有的檢查缺陷，可根據(jù)需要增加其它的缺陷案例。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附件1 嚴重缺陷舉例

本附件列舉了部分嚴重缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

人員

  高風險產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。

廠房

—  無空氣過濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時容易產(chǎn)生的空氣污染。

—  有大范圍交叉污染，表明通風系統(tǒng)普遍存在故障。

—  生產(chǎn)區(qū)或檢驗區(qū)未與其它高風險產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。

—  廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留積聚/有清潔不充分導致的異物。

—  蟲害嚴重。

設(shè)備

— 風險產(chǎn)品的復雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。

生產(chǎn)管理

—  無書面的生產(chǎn)處方。

—  生產(chǎn)處方或生產(chǎn)記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。

—  偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

質(zhì)量管理

質(zhì)量管理部門不是明確的獨立機構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

原輔料檢驗

 偽造或篡改分析結(jié)果。

成品檢驗

—  批準放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標準完成對成品的檢驗。

—  偽造或篡改檢驗結(jié)果/偽造檢驗報告。

記錄

偽造或篡改記錄

穩(wěn)定性

—  無確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。

—  偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)/偽造檢驗報告。

無菌產(chǎn)品

—  關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)過驗證。

—  注射用水(WFI)系統(tǒng)未經(jīng)驗證，有證據(jù)表明存在微生物/內(nèi)毒素超標的情況。

—  未做培養(yǎng)基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。

—  無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制/未監(jiān)控微生物。

—  培養(yǎng)基灌裝驗證失敗后仍繼續(xù)進行無菌灌裝生產(chǎn)。

—  未對首次無菌檢查不合格進行徹底調(diào)查，就根據(jù)復試結(jié)果批準放行產(chǎn)品。

 

 

附件2 主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

人員

—  生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗。

—  委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)管理部門的職責。

—  質(zhì)量管理部門和生產(chǎn)管理部門人員不足，導致差錯率高。

—  與生產(chǎn)、質(zhì)量管理的有關(guān)人員的培訓不足，導致發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。

—  健康要求內(nèi)容不完整。

廠房

—  存在可能導致局部或偶發(fā)生交叉污染的通風系統(tǒng)故障。

—  未對如空氣過濾器更換、壓差監(jiān)控進行維護/定期確認。

—  輔助系統(tǒng)（蒸汽、空氣、氮氣、捕塵等）未經(jīng)確認符合要求。

—  空調(diào)凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認符合要求。

—  未根據(jù)需要控制或檢測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。

—  與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）

—  因管道或固定設(shè)備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的上方。

—  表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。

—  有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的空洞表面存在污染(長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等)。

—  生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導致混淆。

—  未經(jīng)授權(quán)的人可以進入物理和電子分隔的待驗區(qū)域/物理分隔的待驗區(qū)域無良好標志，且/或未按規(guī)程使用。

—  原輔料取樣無獨立區(qū)域/沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

—  廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。

—  無微生物/環(huán)境監(jiān)控的標準操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。

設(shè)備

—  設(shè)備為在規(guī)定的標準范圍內(nèi)運行。

—  用于復雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認符合要求。

—  在線清潔（CIP）設(shè)備未經(jīng)驗證。

—  液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。

—  未對存放的設(shè)備采取防止污染的措施。

—  設(shè)備不適用于生產(chǎn)：表面多孔且無法清潔/材質(zhì)有顆粒物脫落。

—  有證據(jù)表面產(chǎn)品已經(jīng)被設(shè)備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。

—  大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒有蓋子。

—  設(shè)備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產(chǎn)品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。

—  在共用區(qū)域內(nèi)，設(shè)備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

—  未維護或運行純化水（PW）系統(tǒng)以提供質(zhì)量合格的生產(chǎn)用水。

—  墊圈不密封。

—  無自動化設(shè)備、機械設(shè)備、電子設(shè)備或測量設(shè)備的校驗計劃/未保存校驗記錄。

—  無設(shè)備使用記錄。

—  生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗證。

—  非專用設(shè)備用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗證。

生產(chǎn)管理

—  生產(chǎn)處方由無資質(zhì)人員編寫/核對。

—  復雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗證。

—  復雜生產(chǎn)工藝的驗證研究/報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準）。

—  無品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或規(guī)程未經(jīng)驗證。

—  生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準/無書面記錄。

—  生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。

—  未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調(diào)查。

—  SOP未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場，且無書面記錄。

—  未定期檢查測量器具/無檢查記錄。

—  生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當?shù)臉俗R，易造成混淆。

—  不合格的物料和產(chǎn)品標識/貯存不當，可能引起混淆。

—  物料接收后，到質(zhì)量管理部門放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待驗區(qū)存放。

—  未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

—  待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標識不當/不正確。

—  未按SOP 由有資質(zhì)的人員對原輔料進行配料。

—  生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過程中顯示出生產(chǎn)處方不準確。

—  生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準備/審核。

—  生產(chǎn)/包裝批文件的內(nèi)容不準確/不完整。

—  盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準即合并批號/SOP未涵蓋此內(nèi)容。

—  無包裝操作的書面規(guī)程。

—  包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。

—  打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴。

質(zhì)量管理

—  設(shè)施、人員和檢驗儀器不完備。

—  無權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)域。

—  無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準。

—  產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準即可銷售。

—  質(zhì)量管理部門未經(jīng)正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準放行產(chǎn)品。

—  偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。

—  原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準即用于生產(chǎn)。

—  未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準即進行重新加工/返工操作。

—  無投訴與退貨處理系統(tǒng)。

—  可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準/未予以執(zhí)行。

—  無變更控制系統(tǒng)。

—  檢驗用實驗室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制（包括確認、操作、校驗和設(shè)備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結(jié)果和所作結(jié)論是準確、精密和可靠的。

—  無藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無法實施完全召回（無發(fā)貨記錄或未保存記錄）。

—  隔離和處理方式不當，會導致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷售。

—  無自檢計劃或自檢計劃不完全/自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。

原輔料檢驗

—  未對銷售商/供應(yīng)商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。

—  生產(chǎn)用水的質(zhì)量不符合要求。

—  企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗/未對每個容器中的原料藥或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。

—  檢驗報告顯示檢驗項目不全。

—  質(zhì)量標準內(nèi)容不完整。

—  質(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。

—  檢驗方法未經(jīng)驗證。

—  超過復驗期的原料藥未經(jīng)適當復驗使用。

—  一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

—  運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。

—  對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

包裝材料檢驗

—  未對供應(yīng)商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。

—  未對包裝材料進行檢驗。

—  質(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。

—  包裝/貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做簽別實驗。

—  對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

成品檢驗

—  質(zhì)量標準內(nèi)容不完整/不正確。

—  成品質(zhì)量標準未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準。

—  檢驗項目不全。

—  檢驗方法未經(jīng)驗證。

—  運輸和貯存條件無SOP規(guī)定。

文件記錄

—  無生產(chǎn)工藝規(guī)程。

—  供應(yīng)商提供文件記錄不及時。

樣品

未保存成品留樣。

穩(wěn)定性

—  用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足/穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

—  當穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標準時，未采取措施。

—  無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。

—  生產(chǎn)（處方）/包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。

—  檢驗方法未經(jīng)驗證。

無菌產(chǎn)品

—  未經(jīng)恰當評價或未經(jīng)注冊批準，未對水溶性產(chǎn)品進行最終蒸汽滅菌。

—  生產(chǎn)/灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。

—  采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級潔凈區(qū)域呈負壓，D級潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負壓。

—  房間潔凈度等級測試的采樣點不夠/采樣方法不正確。

—  采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制/微生物監(jiān)控不充分。

—  廠房與設(shè)備的設(shè)計或維護未將污染/塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

—  純化水與注射用水系統(tǒng)的維護不當。

—  純化水和注射用水系統(tǒng)在維護、改造和出現(xiàn)超標趨勢后，未進行適當?shù)脑衮炞C。

—  人員培訓不當。

—  潔凈區(qū)、無菌區(qū)的更衣方式不當。

—  清潔與消毒計劃不正確。

—  最大限度減少污染或防止混淆的方式/預防措施不當。

—  未對產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。

—  未考慮滅菌前的微生物污染水平。

—  生產(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗證。

—  培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

—  培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

—  培養(yǎng)基灌裝未模擬實際的生產(chǎn)情況。

—  培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實。

—  培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果判定錯誤。

—  未做安瓿檢漏實驗。

—  無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。

—  未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。

—  未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

—  用于注射劑配制的注射用水未檢驗內(nèi)毒素。

—  注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進行除熱原處理。

 

 

附件3 一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷情況，但并未包含該類缺陷的全部，可根據(jù)需要增加其它的缺陷。

廠房

—  人員可通過生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達室外。

—  地漏敞口/無存水彎。

—  液體和氣體的出口處無標志。

—  不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。

—  生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無關(guān)的活動。

—  休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當。

設(shè)備

—  設(shè)備與墻面的間距太小而無法清潔。

—  固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。

—  使用臨時性的方法和裝置進行維修。

—  有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R。

—  用于非高風險產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認符合要求。

清潔

—  書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

—  清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實施。

生產(chǎn)管理

—  原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。

—  未嚴格限制未經(jīng)授權(quán)人員進入生產(chǎn)區(qū)域。

—  對接收物料的檢查不完全。

質(zhì)量管理

—  召回規(guī)程內(nèi)容不完整。

原輔料檢驗

—  用于符合性檢驗的原輔料，未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準即用于生產(chǎn)。

—  檢驗方法的驗證內(nèi)容不完整。

包裝材料檢驗

—  運輸和儲藏規(guī)程內(nèi)容不當。

—  過期/報廢包裝材料的處理不當。

—  檢驗項目不全。

—  質(zhì)量標準不全。

—  一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。

成品檢驗

—  物理指標的檢驗項目不全。

文件記錄

—  產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。

—  生產(chǎn)用建筑的平面圖和標準不完整。

—  記錄和憑證的保存時間不夠。

—  無組織機構(gòu)圖。

—  清潔記錄內(nèi)容不完整。

樣品

—  無原輔料樣品。

—  成品或原料藥樣品數(shù)量不足。

—  貯存條件不正確。

穩(wěn)定性

—  持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

—  檢驗項目不全。

—  樣品數(shù)量不足以完成檢驗。

無菌產(chǎn)品

—  未監(jiān)測滅菌用蒸氣，以確保達到適當?shù)馁|(zhì)量要求且無添加的成分。

—  進入潔凈區(qū)和無菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當。

—  用于沖洗溶液和保護產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過濾器過濾。

—  微粒與缺陷的檢查不當。